Фруктоза – волк в овечьей шкуре или доступная и небезопасная сладость

Биохимические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени под воздействием фруктозы.

При множестве изменений в жизни современного человека, негативно воздействующих на его здоровье, например, сидячий образ жизни, нефизиологическая диета, на первый план выходит избыточное употребление фруктозы и ее патологическое воздействие на метаболизм углеводов в печени.
Способность фруктозы быть одновременно субстратом и индуктором синтеза липидов de novo [DNL] в печени является основной причиной развития NAFLD [Non-alcoholic fatty liver disease], а оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция и воспалительный процесс - это естественное следствие событий, развивающихся в избыточно сформировавшейся жировой ткани, приводящие в том числе к прогрессированию простого стеатоза печени в NAFLD. В настоящей статье представлены ключевые участники и механизмы, ответственные за развитие фруктоза-индуцированной неалкогольной жировой болезни печени, а также ряд этапов метаболизма фруктозы, понимание которых необходимо для представления процесса в целом.

Введение

Такого бурного роста ожирения, как в последние полвека, не наблюдалось никогда ранее. В связи с этим ВОЗ признало это заболевание неинфекционной эпидемией 21 века. На 2016 год количество людей с избыточной массой тела и ожирением составило 2 миллиарда человек, дополнительно к этому избыток веса имеет 41 миллион детей младше 5 лети и 340 миллионов детей и подростков от 5 до 19 лет (WHO Fact sheet, Updated October 2017). Как правило, ожирение сопровождается такими патологическими состояниями как - сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, метаболический синдром, NAFLD и многое другое.

За последние 100 лет в жизни человека существенно изменилось многое. Кроме того, что электрификация покрыла практически всю поверхность земного шара, выраженно негативно влияя на циркадные ритмы человека, также значимо изменилось питание. В первую очередь нарушился баланс макронутриентов, в пользу увеличения простых углеводов, прежде всего за счёт фруктозы. Промышленное производство данного углевода приобрело лавинообразный характер в виду дешевизны и доступности основного - сырья кукурузы. Фундаментальные экономические принципы работают и здесь: повышенный интерес к сокам, шоколадным батончикам и газированным безалкогольным напиткам, основанным на глюкозно-фруктозном сиропе, рождает предложение. Так, употребление этих напитков в США выросло в 5 раз с 1950 года по 2000 год (с 37,9 л. до 189,3 л.), параллельно увеличивая рост ожирения, сахарного диабета 2 типа и NAFLD. [1]
NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени)- одно из проявлений жировой болезни печени, проявляющуюся стеатозом печени из за каких либо причин, кроме чрезмерного употребления алкоголя.

1.Метаболизм фруктозы.

Фруктоза содержится в продуктах в виде 3 форм: Полисахарид (фруктан), дисахарид (сахароза) и моносахарид (свободная фруктоза). Свободная фруктоза из просвета кишечника переносится в кровь благодаря транспортерам GLUT5 [Glucose transporter 5] и GLUT2 [Glucose transporter 2], расположенным на апикальной и базолатеральной сторонах энтероцитов соответственно [2]. Другие формы предварительно подвергаются расщеплению в просвете кишечника до моносахаридов. Дальнейшее поглощение фруктозы из системы воротной вены в основном определяется транспортёром GLUT2, экспрессия которого наиболее выражена на гепатоцитах [3].

Первым этапом метаболизма фруктозы в гепатоцитах является образование фруктозо-1-фосфата под действием фосфофруктокиназы-1, данная реакция требует большого количества энергии и вызывает уменьшение количества АТФ в клетке на 23%, а последующее восполнение запаса АТФ в норме занимает 40 минут [4]. Далее под действием альдолазы B из фруктозо-1-фосфата образуется дигитроксиацетон-3-фосфат [ДГАФ] и глицеральдегид, который фосфорилируется в присутствии триокиназы, образуя глицеральдегид-3-фосфат[3-ФГА]. Конечным продуктом метаболизма 3-ФГА и ДГАФ в цитозоле является пируват, способный проникать в митохондрии, и превращаться там в ацетил-КоА, который далее используется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) для продукции энергии как приоритетного метаболического процесса клетки. После накопления достаточного количества энергии цитрат из митохондрии транспортируется в цитозоль и превращается в ацетил-КоА под действием аденозин трифосфат цитрат лиазы (АЦЛ). Кроме того, цитрат является аллостерическим активатором ацетил-КоА-карбоксилазы, которая превращает ацетил-КоА в малонил-КоА, способствующий DNL.
Только в случае избытка АТФ, 3-ФГА изомеризуется в ДГАФ, участвующий в синтезе жиров [5]. Помимо пути липогенеза и гликолиза существует глюконеогенез, так, при помощи радиоизотопного исследования было показано, что от 28,9 до 54% фруктозы превращается в глюкозу, 28% в лактат и < 1% напрямую в Триглицериды (ТГ) плазмы [6].

1.png

Рис.1 Метаболизм фруктозы. ALDOB, Aldolase B; PKLR, pyruvate kinase; TKFC, triokinase;
ACACA, acetyl-CoA carboxylase; FASN, fatty acid synthase; GLUT2, glucose transporter 2

2. Фруктоза и жировой гепатоз.

2.1. Фруктоза как источник синтеза липидов в печени.

Накопление липидов в печени может происходить в следствие синтеза липидов de novo, этерификации свободных жирных кислот плазмы [СЖК] и повышенного употребления жиров в пище (кетогенная диета). Повышенный захват СЖК плазмы способствует развитию NAFLD, а отключение транспортёров СЖК специфичных для печени FATP-2 [fatty acid transport protein -2] и FATP-5 свидетельствует о значительном уменьшении захвата СЖК и, как следствие, уменьшении риска развития NAFLD [7]. Кетогенную диету следует рассматривать как фактор риска, способный инициировать развитие NAFLD.

Синтез жирных кислот de novo осуществляется на мультиферментном комплексе – синтазе жирных кислот [FASN, fatty acid synthase]. Ее роль заключается в последовательном удлинении радикала жирных кислот на 2 углеродных атома, вплоть до получения 16 углеродной насыщенной жирной кислоты – пальмитиновой, донором 2 углеродных атомов является малонил-КоА. Торможение синтеза жирных кислот происходит при повышении концентрации пальмитиновой кислоты, аллостерически ингибирующей ацетил-КоА- карбоксилазу (превращающую ацетил-КоА в малонил-КоА) или в следствие повышения концентрации глюкагона или адреналина, которые через цепочку посредников вызывают фософрилирование ацетил-КоА-карбоксилазы, т.е. её ингибирование. Избыточная концентрация пальмитиновой кислоты на фоне избыточного же поступления фруктозы может самостоятельно активировать Толл подобные рецепторы [toll like receptor 4, TLR4], запуская тем самым каскад иммунных воспалительных реакций.

Пальмитиновая кислота, синтезированная эндогенно, может быть элонгирована вплоть до 18 углеродной насыщенной жирной кислоты – стеариновой с помощью elongation of very long chain fatty acids protein 6 [элонгаза, ELOVL6] [8]. Перевод ЖК из насыщенных в ненасыщенные осуществляется при участии стеарил-КоА-десатураз, в частности, пальмитиновая и стеариновая кислоты могут превращаться в свои ненасыщенные формы. Таким образом, единожды синтезированная, элонгированная и десатурированная ЖК, может подвергнуться этерификации c глицерофосфатным «скелетом», полученным при метаболизме углеводов, результатом чего будут сложные липиды, например, триглицериды (ТГ).

2.2. Фруктоза как индуктор синтеза липидов в печени.

Carbohydrate responsive element binding protein [ChREBP] и sterol regulatory element binding protein-1c [SREBP-1c] являются важнейшими регуляторами FASN, ключевого белка ответственного за DNL. Показано, что активация экспрессии ChREBP и SREBP-1c индуцируется инсулином. Так, гиперинсулинемия приводит к ослаблению репрессивного эффекта Oct-1 [Organic cation transporters-1], что увеличивает экспрессию ChREBP [9]. Активация инсулином мишени рапамицина у млекопитающих-1 [mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1] и пути фосфоинозитид-3-киназы [phosphatidylinositide 3-kinases, PI3K] вызывает увеличение экспрессии SREBP-1c [10, 11]. Важно отметить, что продукция ChREBPα в первую очередь зависит от концентрации углеводов.

2.2.1 Роль Carbohydrate responsive element binding protein [ChREBP]

ChREBP – белок, отвечающий за регуляцию гликолиза (фруктолиза), глюконеогенеза и синтез липидов de novo [12]. Он синтезируется в печени, кишечнике, почках, поджелудочной железе и мышцах. Выделяют 2 формы ChREBP, мало активная форма ChREBPα ингибируется в условиях низкого уровня глюкозы за счёт наличия домена, обладающего чувствительностью к концентрации глюкозы. Увеличение количества внутриклеточных метаболитов углеводного обмена индуцирует ChREBPα, который в свою очередь увеличивает продукцию более активной формы ChREBPβ, независящей от концентрации глюкозы [13]. Повышение уровня ChREBPβ подавляет экспрессию ChREBPα. Таким образом, взаимодействие ChREBPα/β играет роль некого сенсора, реагирующего на изменение уровня глюкозы.

К непосредственным индукторами ChREBP относят: глюкоза-6-фосфат (аллостерически), фруктоза-2,6-бисфосфат и инсулин, механизм действия которого описан выше, а к ингибиторам: кетоновые тела, АМФ (аллостерически) и глюкагон (посредством фосфорилирования через потеинкиназу А [PKA] [5].

Основным эффектом активации ChREBP является индукция FASN, что приводит к увеличению синтеза жирных кислот, а, следовательно, прогрессированию стеатоза. Другие эффекты, показанные в таблице ниже, оказывают опосредованное влияние на развитие NAFLD. Так, FGF-21 [Fibroblast growth factor 21] оказывает выраженный провоспалительный эффект, а активация GLUT-2 способствует большему захвату фруктозы и глюкозы.

2.png

Рис.2 Эффекты, возникающие при активации ChREBPα/β.

Glut2, glucose transporter 2; Glut5, glucose transporter; Fasn, fatty acid synthase; Fbp1, fructose-1,6 bisphosphatase 1; Mttp, microsomal triglyceride transfer protein; HIF1, hypoxia inducible factor 1; FGF21, fibroblast growth factor 21.

2.2.2. Роль sterol regulatory element binding protein [SREBP]

SREBP – другой ключевой участник метаболизма липидов, играющий не менее значимую роль, чем ChREBP. Данный белок существует в виде 2-х изо форм SREBP-1 и SREBP-2, ответственных за синтез липидов de novo и обмен холестерина соответственно.
В неактивном состоянии SREBP прикреплён к ядерной и эндоплазматической мембранам, однако повышение уровня инсулина (mTORC1, PI3K) вызывает увеличение экспрессии и пост-трансляционные модификация SREBP-1, в частности формы SREBP-1c, которая является инсулин-зависимой [14].
Активация SREBP-1c приводит к увеличению экспрессии диацилглицерол-ацилтрансферазы и глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы, участвующих в синтезе триглицеридов; активации FASN и ацетил-КоА-карбоксилазы, т.е. увеличению синтеза липидов do novo и, как следствие, прогрессированию NAFLD [15].
3. Фруктоза и прогрессирование NAFLD
Фруктоза как напрямую, так и через повышение синтеза липидов de novo может вызывать оксидативный стресс и митохондриальную дисфункцию, способные привести к воспалительному процессу и прогрессированию стеатоза.
3.1. Фруктоза и оксидативный стресс.
Можно выделить 2 основных механизма, способных привести к оксидативному стрессу.
Первое, ввиду высокой скорости действия фосфофруктокиназы, для фосфорилирования фруктозы в печени необходимо большое количество АТФ, и как следствие, его большой запас, сопровождающийся накоплением мочевой кислоты. Мочевая кислота в свою очередь повышает количество активных форм кислорода, посредством активации TGF-β [Transforming growth factor beta] [16]. Во-вторых, гликозилирование (присоединение остатков сахаров к органическим молекулам) фруктозы происходит в 7 раз быстрее глюкозы, например, на ту же единицу массы фруктозы, по сравнению с глюкозой, образуется в 100 раз больше активных форм кислорода [17]. Это в свою очередь способствует синтезу цитокинов традиционных для воспалительного процесса. Так, TNF [Tumor necrosis factor] вызывает инсулинорезистентность, подавляет тормозное действие инсулина на липолиз, тем самым способствуя повышению уровня СЖК в плазме и уменьшая потребление глюкозы клетками мышечной ткани, стимулируя глюконегенез.

3.2. Фруктоза и митохондриальная дисфункция.

Изменения в метаболизме липидов под действием фруктозы приводят к уменьшению экспрессии Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α [PPARα] и его эндогенного стимулятора, синтезирующегося в митохондриях печени [18]. Активация данного рецептора приводит к увеличению чувствительности тканей к инсулину и увеличению оксидации жирных кислот, дающих дополнительный пул энергии, один из этапов которой происходит в митохондриях. Ввиду регуляции чувствительности к инсулину, стимуляторы PPAR используются как гипогликемические средства, относящиеся к классу тиазолидиндионов [19]. Достоверно известно, что под действием фруктозы происходит также активация ChREBP, увеличивающего экспрессию Microsomal triglyceride transfer protein (Mttp), необходимого для синтеза ЛПОНП [5]. Совместно, недостаточная утилизация жирных кислот и повышенное производство ЛПОНП приводят к прогрессированию NAFLD.

3.3. Фруктоза и воспаление.

Необходимо выделить основные метаболические пути фруктозы, способствующие развитию воспаления.
1. После длительного пути метаболизма фруктоза превращается в жирную кислоту – пальмитиновую, которая может самостоятельно активировать toll like receptor 4 (TLR4), запуская тем самым каскад иммунных реакций. В первую очередь активируется сигнальный путь nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells [NF-Κb], способствующий появлению большого количества активных форм кислорода, благодаря продукции про воспалительных цитокинов купферовскими клетками, например TNFα [20].
2. Помимо увеличения выделения провоспалительных цитокинов отмечается изменение соотношения M1 и M2 макрофагов, количество провоспалительных M1, отвечающих за уничтожение инородных организмов и выделяющих большое количество активных форм кислорода, растёт, а количество противовоспалительных M2, ответственных за регенерацию тканей, уменьшается [21, 22]. Кроме того, среди общераспространенных цитокинов выделяют группу специализированных гепатокинов, которые появляются в печени при NAFLD, к ним относят: фетуин-А, фактор роста фибробластов [FGF-21], селенопротеин P, angiopoietin-related growth factor и leukocyte derived chemotaxin 2 [LECT2] [23].
3. При снижении объема висцеральной жировой ткани, повышается чувствительность к инсулину, за счет снижения концентрации TNF, синтезируемой в жировой ткани [24]. По нашему мнению, это один из механизмов, способствующих повышению активация PPAR рецепторов, за счет нивелирования ингибирующего воздействия TNF на синтез адипонектина, который в свою очередь повышает оксидацию жирных кислот, тем самым способствует снижению накопления жировой ткани и подавлению воспаления.
4. Метаболизм фруктозы сопровождается накоплением мочевой кислоты, ввиду высокой энергопотребности процесса, при котором происходит выделение большого количества активных форм кислорода, способствующих синтезу цитокинов, в очередной раз приводящих к стимулированию или поддержанию системного воспаления.
5. Макрофаги, как главные участники воспалительного процесса, обладают способностью блокировать превращение преадипоцитов в адипоциты. Иначе говоря, препятствуют развитию гиперплазии жировой ткани. В условиях системного воспаления увеличивается активность фермента ароматазы в жировом депо, в следствие этого повышается конвертация тестостерона в эстрадиол, а гиперсэстрогения снимает блок макрофагов, направленный на предотвращение увеличения количества клеток жировой ткани, способствуя увеличения ожирения. Уменьшение концентрации тестостерона приводит к снижению синтеза мощного противовоспалительного адипокина IL-10 и усилению синтеза провоспалительных цитокинов, что способствует усилению воспаления [25].

3.4 Фруктоза и инсулинорезистентность.

Метаболизм глюкозы в печени определяется 2 факторами: во-первых, энергетической потребностью печени в глюкозе, где концентрация АТФ определяет активность глюкокиназы, а во-вторых уровнем инсулина. Эти 2 фактора позволяют регулировать какое количество глюкозы из системы воротной вены задержится в печени, а какое попадёт в системный кровоток. Противоположная ситуация с фруктозой, её фосфорилирование определяется фруктокиназой, активность которой в меньшей степени зависит от уровня инсулина и от энергетической потребностью печени, а, следовательно, и от уровня АТФ, что в итоге приводит к бесконтрольному захвату фруктозы печенью, и малому поступлению фруктозы в системный кровоток [26].

Как было показано выше, фруктоза является субстратом для синтеза липидов de novo. Гипертрофированные адипоциты, на фоне развивающейся гипоксии, начинают синтезировать факторы хемотаксиса (МСР-1, Monocyte Chemoattractant Protein-1), приводящие к инфильтрации жировой ткани нейтрофилами и Т-клетками. [27] Спустя 3-7 дней начинается инфильтрация моноцитами, которые при экстравазации получают статус макрофагов [28-30]. И адипоциты и макрофаги при этом синтезируют цитокины, способствуя развитию самоподдерживающегося процесса воспаления. Кроме того, цитокины, однажды вырабатываемые и продолжающиеся синтезироваться, способствуют в дальнейшем синтезу себя самих и своих же рецепторов [31-33]. При воздействии на инсулиновый рецептор цитокинов, например, TNF, происходит смена активности тирозинкиназы, на серинкиназу, соответственно фосфолирируется аминокислота не тирозин, а серин, блокируется или разрушается субстрат инсулинового рецептора (IR, insulin receptor), что приводит к блокированию внутриклеточных сигнальных путей инсулина и инсулинорезистентности [34]. При этом активизируется фермент ингибитор каппа бета киназа, приводящая к разрыву связи ядерного фактора каппа бета и его ингибирующего белка, транслокации ядерного фактора каппа бета в ядро и синтезу факторов воспаления, приводящих к атерогенезу, пролиферативным процессам, синтезу iNOS, то есть развитию воспаления и инсулинорезистентности [35]. Таких сигнальных внутриклеточных путей развития воспаления несколько – ПКС [protein kinase C], JNKc [c-Jun N-terminal kinases], TLR-4 и т.д. Данная цепочка нарушает естественное действие инсулина, создавая при этом порочный круг: синтез липидов de novo увеличивает стеатоз печени, что увеличивает резистентность клеток печени к инсулину, что усиливает синтез липидов de novo.

3.png

Рис.3 Порочный круг в метаболизме фруктозы.

Заключение.

В данной статье обозначена высокая актуальность бурного роста ожирения и сопровождающего его патологического состояния NAFLD. Для более четкого понимания принципов развития этого явления мы детально описали основные механизмы прогрессирования NAFLD в организме человека под воздействием ключевого фактора индукции NAFLD – фруктозы, приводящего к жировому перерождению печени. Это важно в том числе и потому, что многие годы фруктоза воспринималась, как абсолютно безопасный субпродукт, являющийся отличной заменой глюкозе. Кроме того, технологические возможности позволили производить его очень дешево, это сказалось на распространенности данного моносахарида в продуктах питания с чем и связан рост ожирения за счет увеличения калоража и особенностей метаболизма фруктозы. Обозначение негативного влияния больших количеств фруктозы на метаболизм человека должно привести к пересмотру использованию данного продукта в пищевой промышленности в нынешних масштабах.

Источники

1. Bray, G.A., Energy and fructose from beverages sweetened with sugar or high-fructose corn syrup pose a health risk for some people. Adv Nutr, 2013. 4(2): p. 220-5.
2. Douard, V. and R.P. Ferraris, The role of fructose transporters in diseases linked to excessive fructose intake. J Physiol, 2013. 591(2): p. 401-14.
3. Karim, S., D.H. Adams, and P.F. Lalor, Hepatic expression and cellular distribution of the glucose transporter family. World J Gastroenterol, 2012. 18(46): p. 6771-81.
4. Vos, M.B. and J.E. Lavine, Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2013. 57(6): p. 2525-31.
5. Iizuka, K., The Role of Carbohydrate Response Element Binding Protein in Intestinal and Hepatic Fructose Metabolism. Nutrients, 2017. 9(2).
6. Sun, S.Z. and M.W. Empie, Fructose metabolism in humans – what isotopic tracer studies tell us. Nutr Metab (Lond), 2012. 9: p. 89.
7. Black, P.N., et al., Targeting the fatty acid transport proteins (FATP) to understand the mechanisms linking fatty acid transport to metabolism. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem, 2009. 9(1): p. 11-17.
8. Bae, J.S., et al., Hepatic Elovl6 gene expression is regulated by the synergistic action of ChREBP and SREBP-1c. Biochem Biophys Res Commun, 2016. 478(3): p. 1060-6.
9. Sirek, A.S., et al., Insulin stimulates the expression of carbohydrate response element binding protein (ChREBP) by attenuating the repressive effect of Pit-1, Oct-1/Oct-2, and Unc-86 homeodomain protein octamer transcription factor-1. Endocrinology, 2009. 150(8): p. 3483-92.
10. Wong, R.H. and H.S. Sul, Insulin signaling in fatty acid and fat synthesis: a transcriptional perspective. Curr Opin Pharmacol, 2010. 10(6): p. 684-91.
11. Alam, S., et al., Insulin resistance in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastrointest Pathophysiol, 2016. 7(2): p. 211-7.
12. Dentin, R., J. Girard, and C. Postic, Carbohydrate responsive element binding protein (ChREBP) and sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c): two key regulators of glucose metabolism and lipid synthesis in liver. Biochimie, 2005. 87(1): p. 81-6.
13. Herman, M.A., et al., A novel ChREBP isoform in adipose tissue regulates systemic glucose metabolism. Nature, 2012. 484(7394): p. 333-8.
14. Ferre, P. and F. Foufelle, Hepatic steatosis: a role for de novo lipogenesis and the transcription factor SREBP-1c. Diabetes Obes Metab, 2010. 12 Suppl 2: p. 83-92.
15. Chen, Q., et al., Effects of Natural Products on Fructose-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients, 2017. 9(2).
16. Madlala, H.P., G.J. Maarman, and E. Ojuka, Uric acid and transforming growth factor in fructose-induced production of reactive oxygen species in skeletal muscle. Nutr Rev, 2016. 74(4): p. 259-66.
17. Lim, J.S., et al., The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010. 7(5): p. 251-64.
18. Staels, B., et al., Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2013. 58(6): p. 1941-52.
19. Thrasher, J., Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Available Therapies. Am J Cardiol, 2017. 120(1s): p. S4-s16.
20. Seki, E. and D.A. Brenner, Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update. Hepatology, 2008. 48(1): p. 322-35.
21. Martinez, F.O. and S. Gordon, The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep, 2014. 6.
22. Galvan-Pena, S. and L.A. O'Neill, Metabolic reprograming in macrophage polarization. Front Immunol, 2014. 5: p. 420.
23. Lebensztejn, D.M., et al., Hepatokines and non-alcoholic fatty liver disease. Acta Biochim Pol, 2016. 63(3): p. 459-67.
24. Tanaka, T., et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid beta-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(26): p. 15924-9.
25. Capellino, S., et al., [Effects of estrogen peripheral metabolism in rheumatoid arthritis]. Reumatismo, 2005. 57(2): p. 78-82.
26. Teff, K.L., et al., Endocrine and metabolic effects of consuming fructose- and glucose-sweetened beverages with meals in obese men and women: influence of insulin resistance on plasma triglyceride responses. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(5): p. 1562-9.
27. Graves, D.T. and Y. Jiang, Chemokines, a family of chemotactic cytokines. Crit Rev Oral Biol Med, 1995. 6(2): p. 109-18.
28. Clement, K., et al., Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects. Faseb j, 2004. 18(14): p. 1657-69.
29. Cancello, R., et al., Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity. Diabetes, 2006. 55(6): p. 1554-61.
30. Cancello, R. and K. Clement, Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue. Bjog, 2006. 113(10): p. 1141-7.
31. Suganami, T., J. Nishida, and Y. Ogawa, A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005. 25(10): p. 2062-8.
32. Lumeng, C.N., J.L. Bodzin, and A.R. Saltiel, Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest, 2007. 117(1): p. 175-84.
33. Cinti, S., et al., Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res, 2005. 46(11): p. 2347-55.
34. Rui, L., et al., Insulin/IGF-1 and TNF-alpha stimulate phosphorylation of IRS-1 at inhibitory Ser307 via distinct pathways. J Clin Invest, 2001. 107(2): p. 181-9.
35. Yuan, M., et al., Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science, 2001. 293(5535): p. 1673-7.

Авторы: Павлова Зухра Шариповна, к.м.н., МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова,
Голодников Иван Иванович. ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова.

25 Июня 2019

записаться на приём
задать вопрос врачу

Клиника Системной Медицины

8 (499) 705-96-97 Москва, ул. Доброслободская,
д. 6 стр.1


Время работы клиники:
понедельник с 08:00 до 20:00,
вторник-пятница: с 08:00 до 15:00,
суббота: с 09:00 до 15:00

Время работы лаборатории:
понедельник-пятница: с 08:00 до 15:00,
суббота: с 09:00 до 15:00