Роль фруктозы в генезе нефролитиаза

Одной из актуальных проблем современной медицины является ожирение.

Коморбидные состояния, сопровождающие ожирение и метаболический синдром, являются не менее важной проблемой, привлекающей внимание ученых и практикующих врачей. Почечнокаменная болезнь является одним из таких заболеваний. Нас интересует аспект его развития, который напрямую связан с влиянием избыточного количества такого моносахарида, как фруктоза. Довольно долго этому углеводу присваивали только положительные свойства, в том числе в отношении углеводного обмена в целом, и в отношении сахарного диабета в частности. Спустя годы было обнаружено патологическое воздействие избыточного количества фруктозы, а именно фруктозой пытались заменить глюкозу, и соответственно, ее количество, в продуктах питания, и прежде всего в продуктах для больных диабетом, росло. Кроме того, промышленное производство фруктозы на основе кукурузы стало значительно дешевле, чем производство сахарозы, что также способствовало увеличению использования этого моносахарида в пищевой промышленности. В данной работе представлены механизмы, приводящие к развитию патологий, от избыточного употребления фруктозы, с последующим повышением уровня мочевой кислоты, и формированием камней на ее основе. Изучение влияния фруктозы на патогенез почечнокаменной болезни является интересным и крайне актуальным, так как для многих специалистов с развитием почечнокаменной болезни ассоциируется именно мясо и роль фруктозы не только не очевидна, но и является откровением.

Введение. Почечнокаменная болезнь (ПКБ) — одно из самых распространенных заболеваний в мире, его встречаемость в США за последние 30 лет увеличилась в 2 раза, а распространенность среди населения, согласно данным исследования National Health and Nutrition Examination Survey с 2007 по 2010 г., составляет 8,8 % [1]. По данным Минздрава России в РФ ежегодный прирост заболеваемости ПКБ составляет 3 %. Данное заболевание наравне с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) можно назвать неинфекционной пандемией XXI века.
Основным проявлением ПКБ является образование свободных или закрепленных камней в почечных чашечках и лоханке, что следует дифференцировать с диффузным кальцинозом почечной паренхимы, именуемым нефрокальцинозом [2]. Выделяют несколько видов камней в зависимости от их химической структуры (рис.1). Самая большая группа — это камни на основе фосфата и оксалата кальция, на них приходится около 70–80 %; далее следуют струвитные инфекционные (фосфаты магния и аммония) камни, составляющие 10–15 %; на конкременты из мочевой кислоты (МК) также приходится 10–15 %, на цистиновые камни и камни, сформировавшиеся на фоне приема лекарственных препаратов (триамтерен, индинавир, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол, и др.) — около 2 % [3].

1.png

Рис.1 Условное распределение типов камней по происхождению.

Актуальность исследования ПКБ в последние два десятилетия неуклонно растет. В первую очередь это связано с обнаружением связи между метаболическим синдромом (МС) и ПКБ. Так, пациенты, имеющие 3 и более компонентов МС, имеют более высокие шансы образования камней в почках [4]. Прежде всего речь идет о камнях на основе МК, именно они ассоциированы с ожирением и СД2, а сам уровень МК может повышаться при употреблении фруктозы [5]. Данный процесс обусловлен высокой энергозатратностью метаболизма фруктозы, что требует большого запаса АТФ, сопровождающегося накоплением МК [6, 7]. Мы предполагаем, что это явление лежит в основе накопления МК у Homo Sapiens, что является фактором, напрямую повышающем риск формирования камней на основе МК, особенно с учетом воздействия внешних факторов, стремительно меняющихся в последние несколько десятилетий. Для того чтобы эта информация стала более понятной и применимой на практике, необходимо детально разобрать метаболизм МК.
1. Физиологические аспекты развития ПКБ
1.1. Метаболизм МК
Мочевая кислота — это конечный продукт пуринового обмена у человека и высших приматов, который выводится вместе с мочой. Подавляющее количество других млекопитающих обладает ферментом уриказой (уратоксидаза — медьсодержащий фермент из класса оксидоредуктаз, выступающих катализатором окисления МК до аллантоина при распаде пуриновых оснований у животных), который у человека и человекообразных обезьян отсутствует вследствие некоторых мутаций, что обусловливает повышенный базальный уровень МК у человека по сравнению с другими видами млекопитающих [8]. Мочевая кислота одновременно может являться как индуктором образования активных форм кислорода, в частности при неалкогольной жировой болезни печени, так и антиоксидантом, обеспечивая более половины всей антиоксидантной емкости крови, что также связано с ее повышенным уровнем у человека [9].
1.2. Механизм образования камней
Механизм образования камней на основе МК определяется тремя ключевыми элементами: физико-химическими свойствами МК, кислотно-основным равновесием мочи и нутриентным статусом. Последние два элемента являются модифицируемыми, и поддержание их гомеостаза лежит в основе предупреждения развития ПКБ.
1.2.1. Физико-химические свойства МК
Мочевая кислота является конечным продуктом распада пуриновых нуклеотидов, слабой кислотой, ее pKa (константа кислотности — количественная мера силы кислоты в растворе) при 37 °C составляет 5,8.
Определяющее значение для диссоциации кислоты в данном случае играет pH (крови, мочи, спинномозговой жидкости) — величина, способная меняться даже в зависимости от количества выпитой жидкости и употребляемой пищи, небольшие же колебания считаются нормой и есть у всех людей. Эта информация к вопросу о необходимости употребления воды, даже при отсутствии жажды. Опасны периоды длительного смещения pH в кислую сторону, например, при продолжительной диарее, сопровождающейся потерей бикарбоната. Так, наиболее неблагоприятное влияние оказывает моча с pH ≤ 5,5 — она является чрезмерно кислой, что способствует протонированию МК (протонирование — это добавление протона (H+) к атому, молекуле или иону). При нормальном значении рН жидкостей МК может быть представлена еще и в форме своей мононатриевой соли — урата натрия. При значении рН > 5,75 преобладает натриевая соль МК. Протонированная МК плохо растворима, что само по себе способствует образованию преципитатов и камней на основе МК, однако это же является фактором риска образования смешанных камней с участием фосфатов и оксалатов, следствием чего может стать развитие ПКБ [10–12] (рис.2). Иными словами, меняется понимание патогенетического вклада МК в формирование разных видов камней. И тот факт, что образование фосфатных или оксалатных камней происходит с большей вероятностью при повышенном уровне МК, повышает ее значимость в патогенезе ПКБ.

2.png

Рис. 2. Механизм образования камней.

1.2.2. Кислотно-основное равновесие

Как было показано выше, pH мочи — довольно вариабельная величина. Она является численной мерой кислотно-основного равновесия. Для того чтобы колебания pH мочи не выходили за границы оптимальных значений, существуют буферные системы, самой важной из которых является аммониевая. Выделяют два места, где NH4+ (NH4+ — устойчивый, положительно заряженный ион аммония) выделяется в просвет нефрона: проксимальный каналец и медуллярная собирательная трубочка [13]. Выделение NH4+ происходит при участии специального транспортера Na+/H+-антипортера 3 [sodium–hydrogenantiporter/exchanger 3, NHE3]. NHE — это группа мембранных белков, основная функция которых заключается в осуществлении трансмембранного обмена избыточного внутриклеточного Н+ на внеклеточный Nа+, что эффективно предотвращает накопление избытка кислот в клетках с высокой метаболической активностью. Кроме того, Na+/H+-антипортер способствует поддержанию клеточной формы и объема клетки. Активация данного антипортера обусловлена влиянием фермента протеинкиназы C (proteinkinase C, PKC), а ингибирование происходит под воздействием протеинкиназы A (proteinkinase A, PKA) [14, 15]. Проявлением нарушения работы данного антипортера является уменьшение буферной емкости мочи, что приводит к смещению баланса в кислую строну, т. е. уменьшению pH мочи.
Непосредственным стимулятором Na+/H+-антипортера 3 является инсулин, и, как и во всем организме, проблема инсулинорезистентности актуальна и здесь [16]. Она, как один из компонентов МС, в данном случае является прямой причиной снижения экскреции ионов NH4+.
1.2.3. Нутриентный статус
В последние 3–4 десятилетия произошло очень сильное изменение пищевого поведения человека. Масса белка, употребляемого ежедневно, упала, а доля «быстрых» углеводов — выросла, увеличив суточный калораж. Продукты с быстрыми углеводами в первую очередь изготовлены из глюкозно-фруктозного сиропа, крайне активное использование которого в пищевой промышленности обусловлено дешевизной его производства из кукурузы. Наиболее часто данный сироп добавляется в сладкие газированные напитки и кондитерские изделия. За счет этого употребление фруктозы в последние 40 лет выросло на 30 % [17] (рис.3).

3.png

Рис. 3. Динамика потребления сладких неалкогольных напитков [18].

Помимо этого, идет автоматизация разных процессов как бытового, так и производственного уровня, являющаяся причиной уменьшения физической активности человека. Гиподинамия и повышенный калораж являются факторами риска накопления избыточного жира и развития МС впоследствии за счет изменения энергетического баланса в пользу избыточно поступающих энергетических ресурсов.

2. Взаимосвязь фруктозы и МК

Поступающая вместе с пищей фруктоза может существовать в тех видах: полисахарида (фруктан), дисахарида (сахароза: глюкоза и фруктоза) и моносахарида (свободная фруктоза). Свободная фруктоза из просвета кишечника переносится в кровь благодаря транспортерам ГЛЮТ-5 (глюкозный транспортер тип 5) и ГЛЮТ-2 (глюкозный транспортер тип 2), расположенным на апикальной и базолатеральной стороне энтероцитов соответственно [19]. Другие формы предварительно подвергаются расщеплению в просвете кишечника до моносахаридов. Дальнейшее поглощение фруктозы из системы воротной вены в основном определяется транспортером ГЛЮТ-2, экспрессия которого наиболее выражена на гепатоцитах, что определяет орган, преимущественно метаболизирующий этот моносахарид [20].
Поступление глюкозы происходит аналогичным способом, однако дальнейшее поглощение глюкозы и фруктозы гепатоцитами различно, как и различны их метаболические превращения при наличии сахарного диабета.

2.1. Отличие метаболизма фруктозы и глюкозы в гепатоцитах

Первым этапом метаболизма фруктозы в гепатоцитах является образование фруктозо-1-фосфата под действием фосфофруктокиназы-1 (фруктокиназы), аналогично под действием глюкокиназы из глюкозы образуется глюкоза-6-фосфат. Однако регуляция этих двух ферментов различна. Активность глюкокиназы зависит от уровня инсулина и концентрации АТФ, т. е. от энергетической потребности печени. Эти два фактора определяют, какое количество глюкозы задержится в печени, а какое поступит в системный кровоток. В отличие от глюкокиназы, фруктокиназа менее зависима от уровня инсулина, что приводит к бесконтрольному захвату фруктозы печенью, и малому поступлению фруктозы в системный кровоток [21].

2.2. Фруктокиназа как причина продукции мочевой кислоты

Образование фруктоза-1-фосфата под действием фруктокиназы — крайне энергозатратный процесс, вызывающий уменьшение количества АТФ в клетке на 23 %, при том, что последующее восполнение запаса АТФ в норме занимает 40 мин [7]. АТФ в данной реакции является донором фосфата и превращается в АДФ. Снижение уровня внутриклеточного фосфата впоследствии стимулирует фермент АМФ-дезаминазу 2, которая стимулирует продукцию МК [22].
Синим цветом показаны реакции превращения аденозиновых нуклеозидов в МК, оранжевым цветом — реакции полиолового шунта. ИМФ – инозинмонофосфат (рис.4).

4.png

Рис. 4. Взаимосвязь метаболизма фруктозы и МК.

Самое большое количество фруктокиназы содержится в печени. На почки приходится половина от активности фруктокиназы печени и совсем малая активность — на головной мозг, сердце и мышцы [23]. Таким образом, учитывая особенности регуляции и особенности распределения фруктокиназы, логично, что основное количество МК образуется в печени, откуда и поступает в системный кровоток. Ряд исследований также подтверждает, что употребление фруктозы вызывает увеличение сывороточного уровня МК [24–26]. Также отмечается, что увеличение продукции МК возможно не только за счет деградации аденозиновых нуклеозидов, но и за счет увеличения биосинтеза пуринов de novo [27].

2.3. Эндогенная продукция фруктозы

Поступающая в организм глюкоза может быть утилизирована 3 путями: превращение в гликоген (1), жирные кислоты (2) и пентозофосфатный путь (3). В норме так и происходит, однако при СД концентрация глюкозы вырастает настолько, что этих путей становится недостаточно. Одним из вариантов уменьшения уровня глюкозы является полиоловый шунт, потребляющий до 30 % всей глюкозы крови при СД [28].

Полиоловый шунт включает в себя 2 реакции: образование из глюкозы сорбитола, а из сорбитола — фруктозы, катализируемые альдозредуктазой и сорбитолдегидрогеназой соответственно. Однако окисление сорбитола во фруктозу лимитировано инсулинозависимым ферментом сорбитдегидрогеназой (рис. 4). Сорбитол относится к классу спиртов, и ему свойственна выраженная гидрофильность, не позволяющая легко диффундировать сквозь клеточную мембрану, следствием чего является его накопление в том месте, где он образуется, т. е. внутриклеточно. А это в свою очередь является причиной повышения осмотического давления внутри клетки и осмотического стресса [28, 29]. Данное явление может лежать в основе диабетической ретинопатии, способствующей развитию катаракты, нейропатий, микроангиопатий и диабетической почечной дисфункции [30, 31].

Полиоловый шунт существует и в норме, однако его продуктивность крайне незначительная, и полученная таким образом фруктоза посредством фосфорилирования и образования фруктоза-1-фосфата возвращается в пентозофосфатный путь, т. е. физиологичный путь метаболизма всех углеводов. При избытке же глюкозы активность данного шунта становится бесконтрольной, что значительно увеличивает концентрацию фруктозы в крови.

Патологическое воздействие гиперурикемии, обусловленное повышенной концентрацией фруктозы, не ограничивается ПКБ, а имеет и системное воздействие. Например, МК ингибирует фосфорилирование эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтаза), стимулированное инсулином, что уменьшает продукцию такого важного вазодилятатора, как NO [32]. Этот аспект патологического влияния избытка МК мы рассмотрим в отдельной работе.

Заключение. Объективные научные данные свидетельствуют о вреде употребления избыточного количества фруктозы, однако вездесущая и продолжительная по времени реклама фруктозы как безопасной и полезной замены глюкозы при СД продолжает воздействовать на умы обывателей и сегодня. Независимо от этого дешевизна глюкозно-фруктозного сиропа стимулирует производителей все чаще использовать его в своих продуктах. Оба эти фактора способствуют экзогенному поступлению фруктозы в организм. Следующий за этим рост уровня фруктозы в крови индуцирует продукцию МК, являющейся не только причиной образования камней в почках на ее основе, но и создающей условия для формирования смешанных фосфатно-оксалатных камней. Наилучшим способом снижения риска развития ПКБ является снижение потребления продуктов на основе глюкозно-фруктозного сиропа, т. е. большинства кондитерских изделий, изготовленных промышленным способом, так как это будет способствовать приведению композитного состава тела к норме, ликвидации ожирения, а вместе с ним и целого ряда коморбидных заболеваний. И важно сделать акцент на том, что даже полное исключение фруктозы из рациона пациентов, страдающих СД2, на фоне гипергликемии, приведет к активации компенсаторных механизмов, таких как полиоловый шунт, который функционирует не физиологично в патологических условиях, а это будет способствовать метаболизации глюкозы во фруктозу, и соответственно росту уровня МК со всеми вытекающими последствиями. Кроме того, в условиях инсулинорезистентности, которая сопровождает большинство пациентов с абдоминальным ожирением и СД2, под влиянием повышенной концентрации МК снижается и синтез, и активность NO, а это будет не только негативно влиять на всю эндотелиальную систему сосудов, но и приводит к ожидаемой эректильной дисфункции, что принципиально снижает качество жизни и является предиктором угрожающих состояний.
Перечисленные в статье механизмы помогают понять, как на клеточном уровне фруктоза стимулирует рост уровня МК и как с этим связано образование камней в почках, а знание механизмов позволяет подобрать оптимальное лечение или необходимую профилактику в той или иной ситуации.

Литература

1. Romero, V., H. Akpinar, and D.G. Assimos, Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol, 2010. 12(2-3): p. e86-96,
2. Khan, S.R., Nephrocalcinosis in animal models with and without stones. Urol Res, 2010. 38(6): p. 429-38, 10.1007/s00240-010-0303-4.
3. Hall, P.M., Nephrolithiasis: treatment, causes, and prevention. Cleve Clin J Med, 2009. 76(10): p. 583-91, 10.3949/ccjm.76a.09043.
4. Wong, Y., P. Cook, P. Roderick, and B.K. Somani, Metabolic Syndrome and Kidney Stone Disease: A Systematic Review of Literature. J Endourol, 2016. 30(3): p. 246-53, 10.1089/end.2015.0567.
5. Rozhkova, T.A., V.A. Ameliushkina, E.B. Iarovaia, T.I. Kotkina, P.P. Malusheva, and V.N. Titov, [The hyperuricosuria in patients with high content of triglycerides: the combination of genetic and environmental factors and tactics of treatment]. Klin Lab Diagn, 2012(6): p. 3-8,
6. Abdelmalek, M.F., A. Suzuki, C. Guy, A. Unalp-Arida, R. Colvin, R.J. Johnson, and A.M. Diehl, Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010. 51(6): p. 1961-71, 10.1002/hep.23535.
7. Vos, M.B. and J.E. Lavine, Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2013. 57(6): p. 2525-31, 10.1002/hep.26299.
8. Wu, X.W., C.C. Lee, D.M. Muzny, and C.T. Caskey, Urate oxidase: primary structure and evolutionary implications. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(23): p. 9412-6,
9. Huang, W., Y. Deng, and Y. He, Visual colorimetric sensor array for discrimination of antioxidants in serum using MnO2 nanosheets triggered multicolor chromogenic system. Biosens Bioelectron, 2017. 91: p. 89-94, 10.1016/j.bios.2016.12.028.
10. Martillo, M.A., L. Nazzal, and D.B. Crittenden, The crystallization of monosodium urate. Curr Rheumatol Rep, 2014. 16(2): p. 400, 10.1007/s11926-013-0400-9.
11. Jin, M., F. Yang, I. Yang, Y. Yin, J.J. Luo, H. Wang, and X.F. Yang, Uric acid, hyperuricemia and vascular diseases. Front Biosci (Landmark Ed), 2012. 17: p. 656-69,
12. Daudon, M. and V. Frochot, Crystalluria. Clin Chem Lab Med, 2015. 53 Suppl 2: p. s1479-87, 10.1515/cclm-2015-0860.
13. Halperin, M.L., S. Cheema Dhadli, and K.S. Kamel, Physiology of acid-base balance: links with kidney stone prevention. Semin Nephrol, 2006. 26(6): p. 441-6, 10.1016/j.semnephrol.2006.10.001.
14. Walter F., B., Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders, 2005: p. 852,
15. Nagami, G.T., Luminal secretion of ammonia in the mouse proximal tubule perfused in vitro. J Clin Invest, 1988. 81(1): p. 159-64, 10.1172/jci113287.
16. Klisic, J., M.C. Hu, V. Nief, L. Reyes, D. Fuster, O.W. Moe, and P.M. Ambuhl, Insulin activates Na(+)/H(+) exchanger 3: biphasic response and glucocorticoid dependence. Am J Physiol Renal Physiol, 2002. 283(3): p. F532-9, 10.1152/ajprenal.00365.2001.
17. Johnson, R.J., M.S. Segal, Y. Sautin, T. Nakagawa, D.I. Feig, D.H. Kang, M.S. Gersch, S. Benner, and L.G. Sanchez-Lozada, Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr, 2007. 86(4): p. 899-906, 10.1093/ajcn/86.4.899.
18. Bray, G.A., Energy and fructose from beverages sweetened with sugar or high-fructose corn syrup pose a health risk for some people. Adv Nutr, 2013. 4(2): p. 220-5, 10.3945/an.112.002816.
19. Douard, V. and R.P. Ferraris, The role of fructose transporters in diseases linked to excessive fructose intake. J Physiol, 2013. 591(2): p. 401-14, 10.1113/jphysiol.2011.215731.
20. Karim, S., D.H. Adams, and P.F. Lalor, Hepatic expression and cellular distribution of the glucose transporter family. World J Gastroenterol, 2012. 18(46): p. 6771-81, 10.3748/wjg.v18.i46.6771.
21. Teff, K.L., J. Grudziak, R.R. Townsend, T.N. Dunn, R.W. Grant, S.H. Adams, N.L. Keim, B.P. Cummings, K.L. Stanhope, and P.J. Havel, Endocrine and metabolic effects of consuming fructose- and glucose-sweetened beverages with meals in obese men and women: influence of insulin resistance on plasma triglyceride responses. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(5): p. 1562-9, 10.1210/jc.2008-2192.
22. van den Berghe, G., M. Bronfman, R. Vanneste, and H.G. Hers, The mechanism of adenosine triphosphate depletion in the liver after a load of fructose. A kinetic study of liver adenylate deaminase. Biochem J, 1977. 162(3): p. 601-9,
23. Bais, R., H.M. James, A.M. Rofe, and R.A. Conyers, The purification and properties of human liver ketohexokinase. A role for ketohexokinase and fructose-bisphosphate aldolase in the metabolic production of oxalate from xylitol. Biochem J, 1985. 230(1): p. 53-60,
24. Le, M.T., R.F. Frye, C.J. Rivard, J. Cheng, K.K. McFann, M.S. Segal, R.J. Johnson, and J.A. Johnson, Effects of high-fructose corn syrup and sucrose on the pharmacokinetics of fructose and acute metabolic and hemodynamic responses in healthy subjects. Metabolism, 2012. 61(5): p. 641-51, 10.1016/j.metabol.2011.09.013.
25. Lin, W.T., T.F. Chan, H.L. Huang, C.Y. Lee, S. Tsai, P.W. Wu, Y.C. Yang, T.N. Wang, and C.H. Lee, Fructose-Rich Beverage Intake and Central Adiposity, Uric Acid, and Pediatric Insulin Resistance. J Pediatr, 2016. 171: p. 90-6.e1, 10.1016/j.jpeds.2015.12.061.
26. Carran, E.L., S.J. White, A.N. Reynolds, J.J. Haszard, and B.J. Venn, Acute effect of fructose intake from sugar-sweetened beverages on plasma uric acid: a randomised controlled trial. Eur J Clin Nutr, 2016. 70(9): p. 1034-8, 10.1038/ejcn.2016.112.
27. Raivio, K.O., A. Becker, L.J. Meyer, M.L. Greene, G. Nuki, and J.E. Seegmiller, Stimulation of human purine synthesis de novo by fructose infusion. Metabolism, 1975. 24(7): p. 861-9,
28. Yan, L.J., Redox imbalance stress in diabetes mellitus: Role of the polyol pathway. Animal Model Exp Med, 2018. 1(1): p. 7-13, 10.1002/ame2.12001.
29. Lorenzi, M., The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive, and resilient. Exp Diabetes Res, 2007. 2007: p. 61038, 10.1155/2007/61038.
30. Tsugawa, T., R. Shinohara, A. Nagasaka, I. Nakano, F. Takeda, M. Nagata, N. Oda, Y. Sawai, N. Hayakawa, A. Suzuki, and M. Itoh, Alteration of urinary sorbitol excretion in WBN-kob diabetic rats - treatment with an aldose reductase inhibitor. J Endocrinol, 2004. 181(3): p. 429-35,
31. Gabbay, K.H., The sorbitol pathway and the complications of diabetes. N Engl J Med, 1973. 288(16): p. 831-6, 10.1056/nejm197304192881609.
32. Choi, Y.J., Y. Yoon, K.Y. Lee, T.T. Hien, K.W. Kang, K.C. Kim, J. Lee, M.Y. Lee, S.M. Lee, D.H. Kang, and B.H. Lee, Uric acid induces endothelial dysfunction by vascular insulin resistance associated with the impairment of nitric oxide synthesis.Faseb j, 2014. 28(7): p. 3197-204, 10.1096/fj.13-247148.

Поступила 04.08.18
З.Ш. Павлова, к.м.н.,Медицинский научно-образовательный центр МГУ имени М.В.Ломоносова; zukhra73@gmail.com
Камалов А.А. – академик РАН, д.м.н., профессор, директорМедицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В.Ломоносова, заведующий кафедрой урологии и андрологиифакультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, Россия; e-mail: armais.kamalov@rambler.ru
И.И. Голодников – Факультет фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова
А. Н. Низов – врач-уролог Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М. В. Ломоносова,
аспирант факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия; e-mail: nizovale@gmail.com

25 Июня 2019

записаться на приём
задать вопрос врачу

Клиника Системной Медицины

8 (499) 705-96-97 Москва, ул. Доброслободская,
д. 6 стр.1


Время работы клиники:
понедельник с 08:00 до 20:00,
вторник-пятница: с 08:00 до 15:00,
суббота: с 09:00 до 15:00

Время работы лаборатории:
понедельник-пятница: с 08:00 до 15:00,
суббота: с 09:00 до 15:00